La resezione chirurgica completa è attualmente l’opzione curativa predominante per i tumori solidi in fase precoce. Una gestione non chirurgica, che comprende radioterapia combinata con chemioterapia, è stata implementata con successo per diversi tipi di tumori, inclusi quelli anali, della vescica, del retto e della testa e del collo. Inoltre, per piccoli tumori polmonari, la radioterapia stereotassica può offrire risultati simili a quelli ottenuti con l’intervento chirurgico.
I tumori dMMR sono altamente sensibili al blocco dei checkpoint immunitari e, nel contesto della malattia metastatica, è stato osservato un beneficio clinico sostanziale con questo tipo di trattamento, indipendentemente dal tipo di tumore.
Nei pazienti con cancro del retto localmente avanzato con dMMR, il blocco neoadiuvante dei checkpoint ha eliminato la necessità di intervento chirurgico in una percentuale elevata di casi. Questo ha sollevato il quesito se questo approccio possa essere esteso oltre il cancro del retto a tutti i tumori solidi dMMR in fase precoce, indipendentemente dalla sede tumorale. L’impatto potenziale è notevole, pur tenendo in considerazione che solo il 2–3% di tutti i tumori solidi in fase precoce presentano un fenotipo dMMR.
lo studio di ph 2 è stato condotto dAndrea Cercek e Luis A. Diaz Jr. del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York, e i loro colleghi, che hanno presentato i risultati all’AACR Annual Meeting 2025, insieme a una pubblicazione simultanea il 27 aprile 2025 sul New England Journal of Medicine.
Per testare la possibilità di una gestione non chirurgica dei tumori solidi dMMR in fase precoce, i ricercatori del MSKCC hanno ampliato i loro studi sui pazienti con cancro del retto, includendo in uno studio di fase II pazienti con tumori solidi dMMR in stadio I, II o III in qualsiasi sede, purché operabili con intento curativo.
I pazienti sono stati trattati con dostarlimab, un agente bloccante del PD1, in fase neoadiuvante per 6 mesi, con l’obiettivo di massimizzare la risposta clinica; una durata che, in studi precedenti, aveva mostrato una maggiore percentuale di risposta clinica completa rispetto a trattamenti più brevi. I pazienti sono stati monitorati per risposta, progressione o recidiva.
La risposta al trattamento è stata valutata in due coorti: la coorte 1 includeva pazienti con cancro del retto localmente avanzato dMMR, la coorte 2 pazienti con tumori solidi dMMR non rettali. I pazienti con risposta clinica completa potevano scegliere di evitare l’intervento chirurgico; quelli con malattia residua dovevano sottoporsi a resezione. L’endpoint primario, valutato nella coorte 1, era il mantenimento della risposta clinica completa a 12 mesi. Sono stati inoltre valutati la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e la sicurezza.
In totale, 117 pazienti sono stati inclusi nell’analisi. Nella coorte 1, tutti i 49 pazienti che hanno completato il trattamento hanno ottenuto una risposta clinica completa e hanno scelto la gestione non chirurgica. 37 di questi hanno mantenuto una risposta completa a 12 mesi, raggiungendo così il criterio di efficacia.
Nella coorte 2, 35 dei 54 pazienti che hanno completato il trattamento hanno ottenuto una risposta clinica completa, e 33 hanno optato per la gestione non chirurgica. Tra i 103 pazienti che hanno completato il trattamento in entrambe le coorti, 84 hanno ottenuto una risposta clinica completa e 82 non hanno subito intervento chirurgico.
Tra tutti i 117 pazienti, la RFS a 2 anni è stata del 92% (intervallo di confidenza del 95%: 86–99). Il follow-up mediano per recidiva è stato di 20,0 mesi (intervallo: 0–60,8).
Nei pazienti con tumori solidi dMMR operabili con intento curativo, l’uso del blocco neoadiuvante del PD1 per 6 mesi è stato associato a pochi eventi avversi. La maggior parte dei pazienti (95%) ha avuto eventi avversi di grado 1 o 2 reversibili (60%) oppure non ha avuto alcun evento avverso (35%).
L’opzione della resezione curativa non è stata compromessa durante o dopo il trattamento in nessun paziente. In tutti i pazienti con risposta clinica completa, gli organi sono stati preservati senza necessità di ulteriori trattamenti. Tra i pazienti che non hanno avuto una risposta clinica completa, i tipi di tumore più comuni erano quelli della prostata e gastro-esofagei.
La recidiva della malattia si è verificata solo in cinque pazienti. In quattro di essi, la recidiva era limitata ai linfonodi; uno è stato sottoposto a resezione di un linfonodo isolato ed è rimasto libero da malattia. Gli altri quattro pazienti hanno ripreso il trattamento con PD1, ottenendo una regressione completa della malattia in tre casi, suggerendo che non si era sviluppata resistenza ai neoantigeni preesistenti, o che erano emersi nuovi neoantigeni in grado di innescare una risposta immunoterapica.
In tutti i pazienti con risposta clinica completa, il DNA tumorale circolante era scomparso al termine del trattamento. Nei pazienti con risposta incompleta o recidiva, la clearance del DNA tumorale è stata più lenta, con livelli elevati durante tutto il trattamento in molti casi. Inoltre, il confronto tra livelli di DNA tumorale circolante e risultati delle biopsie ha mostrato un’elevata concordanza, suggerendo che il DNA tumorale circolante rappresenta un affidabile surrogato di “biopsia liquida”.
Gli autori hanno commentato che per tumori che possono essere asportati chirurgicamente senza gravi complicazioni o impatti sulla qualità della vita (es. tumore del colon), uno studio randomizzato per valutare la sopravvivenza globale sarebbe opportuno. Tuttavia, per tumori la cui resezione comporta conseguenze invalidanti (es. esofago, stomaco, pancreas, vescica o retto), uno studio randomizzato può risultare meno fattibile, e i risultati di uno studio a braccio singolo possono bastare a cambiare la pratica clinica, soprattutto in presenza di un’elevata probabilità di risposta completa.
Tuttavia, una preoccupazione riguardo al trattamento neoadiuvante è che la “finestra di opportunità” per la resezione curativa potrebbe chiudersi se il tumore progredisse e diventasse non operabile durante il trattamento con un inibitore dei checkpoint immunitari.
Gli autori hanno concluso che questo studio offre le basi per modificare il paradigma tradizionale di trattamento dei tumori solidi dMMR in fase precoce, eliminando la necessità di chirurgia e altre terapie nella maggior parte dei pazienti.
Gli autori concludono che sono necessari studi più ampi per confermare il beneficio a lungo termine, specialmente nei pazienti con tumori non rettali, i quali hanno avuto un follow-up mediano più breve per la recidiva.
Cercek A, Foote MB, Rousseau B, et al. Nonoperative Management of Mismatch Repair–Deficient Tumors . NEJM; Published online 27 April 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2404512
